科學家今天報告了 1 型糖尿病的一個里程碑，標誌著 33 年漫長歷程的頂峰：首次在高風險年輕人中顯著延遲了疾病的發生。研究人員在舊金山舉行的美國糖尿病協會會議上發表演講並同時發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，他們發現，兩週的實驗性靜脈注射藥物可使疾病平均推遲約兩年。

1 型糖尿病治療的支柱是 97 年前發現的胰島素。加州大學舊金山分校的免疫學家、研究團隊成員 Jeffrey Bluestone 表示，這些結果開啟了新的篇章。「一方面，」結果「非常令人興奮，」布魯斯通說。「另一方面，現在真正的艱苦工作開始了。」這意味著考慮如何推進這種治療，並探討它最有可能幫助誰。

臨床試驗於8年前開始，共有76人參與，其中最小的8歲，最大的40多歲。近四分之三的人年齡在 18 歲及以下。每個人罹患第 1 型糖尿病的風險都極高。在這種自體免疫疾病中，身體會攻擊胰臟中產生胰島素的細胞，這有助於控制血糖水平。當診斷出糖尿病時，大多數產生胰島素的細胞（稱為β細胞）已經消失。

美國有超過一百萬人患有第 1 型糖尿病，需要持續關注血糖水平並注射胰島素才能維持生命。這種情況有出現長期併發症的風險，包括心臟病、失明和腎衰竭。（患有更常見的 2 型糖尿病的人通常會自己產生胰島素，但他們的身體無法正確使用它。）

隨著時間的推移，科學家們了解到，1 型糖尿病早在確診前數年就已開始。對胰臟的微妙攻擊是由免疫系統哨兵 T 細胞領導的。這些攻擊可以透過血液中的抗體標記來檢測。在這場安靜的戰鬥中，胰臟中的β細胞仍然基本完好，為幹預和拯救它們提供了一個關鍵的窗口。

當研究人員開始預測親屬患有糖尿病的人的糖尿病風險時，預防是顯而易見的下一步。但在美國和歐洲進行的大量預防試驗——測試了從口服胰島素到高劑量維生素B 等各種藥物——結果令人沮喪：儘管某些人群中存在一線希望，但沒有一項研究取得了廣泛成功。「這是一個完全令人失望的領域，」領導這項新臨床試驗的耶魯大學內分泌學家凱文·赫羅德 (Kevan Herold) 說。

幾十年前，當赫羅德和布魯斯通都是芝加哥大學的新研究人員時，兩人之間的友誼蓬勃發展，為科學的成功開闢了道路。Bluestone 在他的實驗室設計了一種抗體藥物，可以關閉活化的 T 細胞。它透過靶向細胞表面上一種稱為 CD3 的分子來實現這一點。Bluestone 認為，透過削弱活化的 T 細胞，這種抗 CD3 抗體可以阻止自體免疫攻擊。

當布魯斯通開始這項工作時，他想像這種療法可以治療接受腎臟移植的人，因為身體的 T 細胞經常攻擊新的器官。但針對移植患者的有效藥物最近上市，製藥公司並不感興趣。「它被扔掉了，」布魯斯通說。

赫羅德向藍石提出了另一個想法。如果抗 CD3 抗體可以對抗導致第 1 型糖尿病的 T 細胞對胰臟的攻擊，結果會如何呢？1990 年代初，兩人出於某種興趣，在糖尿病小鼠模型患病之前將抗 CD3 注射到小鼠模型中。這種治療使他們中的許多人免於患上糖尿病。

另一個有影響力的時刻發生在 1994 年，當時巴黎 H´pital-Necker Enfants Malades 的法國免疫學家 Lucienne Chatenoud 和 Jean-François Bach 報告說，抗 CD3 可以逆轉新診斷小鼠的糖尿病。兩人也優化了該藥物的使用時機：該藥物似乎對 T 細胞加速並發生胰腺攻擊、處於糖尿病風口浪尖或剛剛患糖尿病的動物最有效。「如果你還沒有太多的 [T 細胞] 激活，那就沒有什麼可以阻止的」邁阿密大學內分泌學家、今天報告的試驗團隊成員傑伊·斯凱勒 (Jay Skyler) 說。——如果你行動得太晚，那麼藥物就無法取得成功。

2000 年，Herold 將研究對象從老鼠轉向人類，但抗 CD3 的預防研究卻帶來了倫理問題。預測誰會患上糖尿病的努力才剛起步，而向可能永遠不會生病的人提供一種有潛在風險的實驗藥物的想法令人擔憂。此外，糖尿病是一種兒童疾病——一半的患者在 12 歲之前被診斷出來——這加劇了預防試驗的倫理困境。

因此，赫羅德轉而關注最近被診斷出的人。他希望抗 CD3 可以幫助保存他們僅存的少量 β 細胞，這些細胞會隨著疾病的進展而被破壞。他推斷，這種保存可能意味著注射更少的胰島素並更好地控制血糖水平。他的團隊於 2002 年在《新英格蘭醫學雜誌》上報道稱，在治療一年多後，12 名接受治療的患者中有 9 名維持或提高了胰島素分泌。其他針對新發患者的抗 CD3 試驗也取得了進展，基本上取得了成功。

然後，在 2010 年，該計劃突然停止：兩家製藥公司報告稱，有兩種不同的抗 CD3 抗體，其中一種是 Bluestone 幫助設計的抗體，在新診斷人群的大型試驗中未能實現他們的目標。「那是毀滅性的，」布魯斯通說。——每個人都說，“好吧，這行不通。”

儘管如此，赫羅德、布魯斯通、斯凱勒和其他一些人面對懷疑仍然充滿希望。他們堅持認為，除其他外，製藥公司的試驗依賴的劑量太低，並且包括沒有患有自體免疫性糖尿病的參與者。

Herold 說服了一個名為 TrialNet 的糖尿病臨床試驗網絡（Skyler 隨後擔任該網絡的主席）支持抗 CD3 的預防研究。它於 2011 年向志願者開放，並測試了 Bluestone 的版本，當時名為 teplizumab。試驗小組的重點是招募與查特諾和巴赫幾年前成功的小鼠相似的人：那些血糖不穩定且血液抗體結合在一起、在糖尿病邊緣搖搖欲墜的人。基於這種組合，研究人員估計參與者在未來 5 年內罹患糖尿病的幾率為 75%。他們是透過 TrialNet 多年前建立的遍布北美、歐洲和澳洲的龐大篩檢中心網絡來識別的，該網絡的部分目的是追蹤 1 型糖尿病的自然史，其中包括數千名該病患者的親屬。

44 名志工接受了 teplizumab，32 名志工接受了安慰劑。兩組的治療均涉及連續 14 天的靜脈輸注。報名進展緩慢。赫羅德推測，篩選是費力的，而且，可能因為其他預防試驗失敗而猶豫不決，大型製藥公司研究中的特普利珠單抗也是如此。計劃中的 144 人試驗被縮減至 76 人，這意味著特普利珠單抗需要發揮作用才能看到治療和安慰劑之間的差異。

去年年底，赫羅德在分析數據時一拖再拖。「我一直在推遲，」他說，因為他擔心失敗。相反，兩組之間的差異在統計上是明顯的。在治療組中，診斷糖尿病的中位數時間僅為 4 年多；在安慰劑組中，這一時間為兩年。服用實驗藥物的患者中有 43% 在 5 年後患有糖尿病，而服用安慰劑的患者中這一比例為 72%。服用特普利珠單抗並具有某些基因變異的參與者似​​乎特別有可能避免疾病。

未參與該試驗的查特努德說，「我認為在如此少的患者中顯示效果會很困難」。“這就是為什麼我認為它如此有意義且有效……這些數據首次表明預防 1 型糖尿病的進展是可能的。”

儘管一些研究人員將這項研究描述為一項預防試驗，但赫羅德立即指出，嚴格來說，它的目的是測試疾病發作的延遲，而不是預防。測試預防可能意味著等待參與者死亡才能確認他們沒有糖尿病——這顯然是不可行的。儘管如此，他和其他人想知道是否有一小部分人可以進行真正的預防；需要很多年才能找到答案。

醫生表示，即使延遲兩年發病也很重要。「要獲得 2 年無胰島素生活，…我認為這很重要，」佛羅裡達大學蓋恩斯維爾糖尿病研究所的病理學家馬克·阿特金森 (Mark Atkinson) 說道，他研究了疾病的起源並進行了臨床試驗。他說，在檢查孩子的血糖值時，你必須想到媽媽或爸爸晚上起床的時間會減少兩年，而且長期併發症的風險可能會降低。他說，兩週的特普利珠單抗（teplizumab）對於額外的無糖尿病時間來說是一個很小的代價。

這一點尤其正確，因為早年對特普利珠單抗的安全擔憂尚未得到證實。Chatenoud 說，迄今為止，已有 800 多人接受了這種療法，而且「副作用並沒有人們擔心的那樣。」在試驗中，常見的副作用包括皮疹和白血球計數低;兩者都在幾週內解決。

現在最大的問題是，下一步是什麼？有人說，進行更大規模的特普利珠單抗預防試驗可能具有挑戰性，因為現在很難證明給年輕人服用安慰劑是合理的。一個主要障礙是，雖然 Herold 的試驗主要針對那些一級親屬患有糖尿病的人，但至少 85% 的糖尿病患者沒有這種家族史，這意味著大規模篩檢將難以實現。面臨風險的人。——誰來為此買單？公眾會參與嗎？

接下來的步驟將部分取決於目前擁有 teplizumab 權利的公司，即位於新澤西州奧德威克的 Provention Bio；多年來，這種實驗性處理方法已經經過許多公司之手。

無論接下來發生什麼，赫羅德希望他的研究能成為一個轉捩點。他想起了試驗的第一位志願者，他在耶魯大學的赫羅德中心註冊。當時，這名少年正在上大學；畢業後，他搬到了紐約市。當赫羅德最終確定試驗數據時，他注意到這名參與者（赫羅德後來得知他服用了特普利珠單抗）已經從雷達上消失了。

——我打電話給他，問他：「出了什麼事？」赫羅德回憶道。年輕人承認，不多。他感覺很好，忘記了跟進研究人員。這個答案讓赫羅德很高興。「那太好了，太棒了，」他心裡想。糖尿病患者不允許自己忘記，所以對於這個沒有疾病的年輕人來說，這意味著一切。