科学家们今天报告了 1 型糖尿病的一个里程碑，标志着 33 年漫长历程的顶峰：首次在高危年轻人中显着延迟了该疾病的发生。研究人员在旧金山举行的美国糖尿病协会会议上发表演讲并同时发表在《新英格兰医学杂志》上，他们发现，两周的实验性静脉注射药物可使疾病平均推迟约两年。

1 型糖尿病治疗的支柱是 97 年前发现的胰岛素。加州大学旧金山分校的免疫学家、研究团队成员杰弗里·布鲁斯通 (Jeffrey Bluestone) 表示，这些结果开启了新的篇章。“一方面，”结果“非常令人兴奋，”布鲁斯通说。“另一方面，现在真正的艰苦工作开始了。”这意味着考虑如何推进这种治疗，并探讨它最有可能帮助谁。

该临床试验于8年前开始，共有76人参与，其中最小的8岁，最大的40多岁。近四分之三的人年龄在 18 岁及以下。每个人患 1 型糖尿病的风险都极高。在这种自身免疫性疾病中，身体会攻击胰腺中产生胰岛素的细胞，这有助于控制血糖水平。当诊断出糖尿病时，大多数产生胰岛素的细胞（称为β细胞）已经消失。

美国有超过一百万人患有 1 型糖尿病，需要持续关注血糖水平并注射胰岛素才能维持生命。这种情况有出现长期并发症的风险，包括心脏病、失明和肾衰竭。（患有更常见的 2 型糖尿病的人通常会自己产生胰岛素，但他们的身体无法正确使用它。）

随着时间的推移，科学家们了解到，1 型糖尿病早在确诊前数年就已开始。对胰腺的微妙攻击是由免疫系统哨兵 T 细胞领导的。这些攻击可以通过血液中的抗体标记来检测。在这场安静的战斗中，胰腺中的β细胞仍然基本完好，为干预和拯救它们提供了一个关键的窗口。

当研究人员开始预测亲属患有糖尿病的人的糖尿病风险时，预防是显而易见的下一步。但在美国和欧洲进行的大量预防试验——测试了从口服胰岛素到高剂量维生素 B 等各种药物——结果令人沮丧：尽管某些人群中存在一线希望，但没有一项研究取得了广泛成功。。“这是一个完全令人失望的领域，”领导这项新临床试验的耶鲁大学内分泌学家凯文·赫罗德 (Kevan Herold) 说。

几十年前，当赫罗德和布鲁斯通都是芝加哥大学的新研究人员时，两人之间的友谊蓬勃发展，为科学的成功开辟了道路。Bluestone 在他的实验室设计了一种抗体药物，可以关闭激活的 T 细胞。它通过靶向细胞表面上一种称为 CD3 的分子来实现这一点。Bluestone 认为，通过削弱活化的 T 细胞，这种抗 CD3 抗体可以阻止自身免疫攻击。

当布鲁斯通开始这项工作时，他想象这种疗法可以治疗接受肾移植的人，因为身体的 T 细胞经常攻击新的器官。但针对移植患者的有效药物最近上市，制药公司并不感兴趣。“它被扔掉了，”布鲁斯通说。

赫罗德向蓝石提出了另一个想法。如果抗 CD3 抗体可以对抗导致 1 型糖尿病的 T 细胞对胰腺的攻击，结果会怎样呢？20 世纪 90 年代初，两人出于某种兴趣，在糖尿病小鼠模型患病之前将抗 CD3 注射到小鼠模型中。这种治疗使他们中的许多人免于患上糖尿病。

另一个具有影响力的时刻发生在 1994 年，当时巴黎 H´pital-Necker Enfants Malades 的法国免疫学家 Lucienne Chatenoud 和 Jean-François Bach 报告说，抗 CD3 可以逆转新诊断小鼠的糖尿病。两人还优化了该药物的使用时机：该药物似乎对 T 细胞加速并发生胰腺攻击、处于糖尿病风口浪尖或刚刚患糖尿病的动物最有效。“如果你还没有太多的 [T 细胞] 激活，那就没有什么可以阻止的”迈阿密大学内分泌学家、今天报告的试验团队成员杰伊·斯凯勒 (Jay Skyler) 说。——如果你行动得太晚，那么药物就无法取得成功。

2000 年，Herold 将研究对象从老鼠转向人类，但抗 CD3 的预防研究却带来了伦理问题。预测谁会患上糖尿病的努力才刚刚起步，而向可能永远不会生病的人提供一种有潜在风险的实验药物的想法令人担忧。此外，糖尿病是一种儿童疾病——一半的患者在 12 岁之前被诊断出来——这加剧了预防试验的伦理困境。

因此，赫罗德转而关注最近被诊断出的人。他希望抗 CD3 可以帮助保存他们仅存的少量 β 细胞，这些细胞会随着疾病的进展而被破坏。他推断，这种保存可能意味着注射更少的胰岛素并更好地控制血糖水平。他的团队于 2002 年在《新英格兰医学杂志》上报道称，治疗一年多后，12 名接受治疗的患者中有 9 名维持或提高了胰岛素分泌。其他针对新发患者的抗 CD3 试验也取得了进展，并且基本上取得了成功。

然后，在 2010 年，该计划突然停止：两家制药公司报告称，有两种不同的抗 CD3 抗体，其中一种是 Bluestone 帮助设计的抗体，在新诊断人群的大型试验中未能实现他们的目标。“那是毁灭性的，”布鲁斯通说。——每个人都说，“好吧，这行不通。”

尽管如此，赫罗德、布鲁斯通、斯凯勒和其他一些人面对怀疑仍然充满希望。他们坚持认为，除其他外，制药公司的试验依赖的剂量太低，并且包括没有患有自身免疫性糖尿病的参与者。

Herold 说服了一个名为 TrialNet 的糖尿病临床试验网络（Skyler 随后担任该网络的主席）支持抗 CD3 的预防研究。它于 2011 年向志愿者开放，并测试了 Bluestone 的版本，当时名为 teplizumab。试验小组的重点是招募与查特诺和巴赫几年前取得成功的小鼠相似的人：那些血糖不稳定且血液抗体结合在一起、在糖尿病边缘摇摇欲坠的人。基于这种组合，研究人员估计参与者在未来 5 年内患糖尿病的几率为 75%。他们是通过 TrialNet 多年前建立的遍布北美、欧洲和澳大利亚的庞大筛查中心网络来识别的，该网络的部分目的是追踪 1 型糖尿病的自然史，其中包括数千名该病患者的亲属。

44 名志愿者接受了 teplizumab，32 名志愿者接受了安慰剂。两组的治疗均涉及连续 14 天的静脉输注。报名进展缓慢。赫罗德推测，筛选是费力的，而且，可能因为其他预防试验失败而犹豫不决，大型制药公司研究中的特普利珠单抗也是如此。计划中的 144 人试验被缩减至 76 人，这意味着特普利珠单抗需要发挥作用才能看到治疗和安慰剂之间的差异。

去年年底，赫罗德在分析数据时一拖再拖。“我一直在推迟，”他说，因为他担心失败。相反，两组之间的差异在统计学上是明显的。在治疗组中，诊断糖尿病的中位时间仅为 4 年多；在安慰剂组中，这一时间为两年。服用实验药物的患者中有 43% 在 5 年后患上糖尿病，而服用安慰剂的患者中这一比例为 72%。服用特普利珠单抗并具有某些基因变异的参与者似乎特别有可能避免疾病。

未参与该试验的查特努德说，“我认为在如此少的患者中显示效果会很困难”。“这就是为什么我认为它如此有意义且有效……这些数据首次表明预防 1 型糖尿病的进展是可能的。”

尽管一些研究人员将这项研究描述为一项预防试验，但赫罗德立即指出，严格来说，它的目的是测试疾病发作的延迟，而不是预防。测试预防可能意味着等待参与者死亡才能确认他们没有患糖尿病——这显然是不可行的。尽管如此，他和其他人想知道是否有一小部分人可以进行真正的预防；需要很多年才能找到答案。

医生表示，即使延迟两年发病也很重要。“要获得 2 年无胰岛素生活，……我认为这很重要，”佛罗里达大学盖恩斯维尔糖尿病研究所的病理学家马克·阿特金森 (Mark Atkinson) 说道，他研究了疾病的起源并进行了临床试验。他说，在检查孩子的血糖水平时，你必须想到妈妈或爸爸晚上起床的时间会减少两年，而且长期并发症的风险可能会降低。他说，两周的特普利珠单抗（teplizumab）对于额外的无糖尿病时间来说是一个很小的代价。

这一点尤其正确，因为早年对特普利珠单抗的安全担忧尚未得到证实。Chatenoud 说，迄今为止，已有 800 多人接受了这种疗法，而且“副作用并没有人们担心的那样。”在试验中，常见的副作用包括皮疹和白细胞计数低;两者都在几周内得到解决。

现在最大的问题是，下一步是什么？有人说，开展更大规模的特普利珠单抗预防试验可能具有挑战性，因为现在很难证明给年轻人服用安慰剂是合理的。一个主要障碍是，虽然 Herold 的试验主要针对那些一级亲属患有糖尿病的人，但至少 85% 的糖尿病患者没有这种家族史，这意味着大规模筛查将难以实现。需要接触到每个面临风险的人。——谁来为此买单？公众会参与吗？阿特金森想知道。

接下来的步骤将部分取决于目前拥有 teplizumab 权利的公司，即位于新泽西州奥德威克的 Provention Bio；多年来，这种实验性处理方法已经经过许多公司之手。

无论接下来发生什么，赫罗德希望他的研究能够成为一个转折点。他想起了试验的第一位志愿者，他在耶鲁大学的赫罗德中心注册。当时，这名少年正在上大学；毕业后，他搬到了纽约市。当赫罗德最终确定试验数据时，他注意到这名参与者（赫罗德后来得知他服用了特普利珠单抗）已经从雷达上消失了。

——我打电话给他，问他：“出了什么事？”赫罗德回忆道。年轻人承认，不多。他感觉很好，忘记了跟进研究人员。这个答案让赫罗德很高兴。“那太好了，太棒了，”他心里想。糖尿病患者不允许自己忘记，所以对于这个没有疾病的年轻人来说，这意味着一切。