33年にわたる研究の集大成として、科学者らは本日、1型糖尿病における画期的な出来事を報告した。これは、リスクの高い若者においてこの疾患が顕著に遅れたのは初めてのことである。サンフランシスコで開催されたアメリカ糖尿病協会の会議で発表し、同時にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンにも発表した研究者らは、実験用の静脈内薬を2週間投与すると、病気の進行を平均約2年遅らせられることを発見した。

1 型糖尿病治療の主力は、97 年前に発見されたインスリンです。これらの結果は新たな章の幕開けだと、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の免疫学者で研究チームの一員であるジェフリー・ブルーストーン氏は言う。「一方で、その結果は「かなりエキサイティングだ」とブルーストーンは言う。「一方で、これからが本当の大変な仕事が始まる。」それは、この治療をどのように進めるかを検討し、誰を助ける可能性が最も高いかを調査することを意味する。

この臨床試験は8年前に始まり、76人が参加し、最年少は8歳、最年長は40代であった。ほぼ4分の3が18歳以下でした。それぞれが1型糖尿病のリスクが非常に高かった。この自己免疫疾患では、血糖値の抑制に役立つインスリンを生成する膵臓の細胞が身体によって攻撃されます。糖尿病と診断されるまでに、ベータ細胞と呼ばれるこれらのインスリン産生細胞のほとんどが消滅しています。

米国では 100 万人以上が 1 型糖尿病を患っており、生き続けるためには血糖値とインスリン注射に常に注意を払う必要があります。この状態は、心臓病、失明、腎不全などの長期的な合併症のリスクを伴います。(より一般的な 2 型糖尿病の人は、通常、自分でインスリンを生成しますが、体はそれを適切に使用できません。)

時間が経つにつれて、科学者たちは、1 型糖尿病が診断される何年も前から始まることを学びました。膵臓に対する微妙な攻撃は、免疫系の見張り番である T 細胞によって主導されます。これらの攻撃は、血液中の抗体マーカーによって検出可能です。この静かな戦いの間、膵臓のベータ細胞はまだほとんど無傷であり、介入して細胞を救うための重要な機会となります。

研究者が親戚に糖尿病を患っている人の糖尿病リスクを予測し始めたとき、予防が次のステップとなるのは明らかだった。しかし、米国とヨーロッパで行われた多数の予防臨床試験（経口インスリンから高用量のビタミンB群まであらゆるものを試験）では、落胆する結果が判明した。特定のサブグループには希望の兆しがあったものの、広く成功した研究はなかった。。「これは完全に残念な分野でした」と、新しい臨床試験を主導したイェール大学の内分泌学者ケバン・ヘロルド氏は言う。

科学的成功への道を切り開いたのは、数十年前、二人ともシカゴ大学の新任研究者だった頃、ヘロルド氏とブルーストーン氏の間に芽生えた友情でした。ブルーストーン氏は、活性化したT細胞を遮断する抗体薬を研究室で設計していた。これは、CD3 と呼ばれる細胞表面の分子を標的とすることによって行われました。この抗CD3抗体は、活性化されたT細胞を鈍化させることにより、自己免疫攻撃を食い止められる可能性があるとブルーストーン氏は考えた。

ブルーストーン氏は、研究を始めたとき、腎臓移植を受けた人々を治療する療法を想像しました。これは、体内の T 細胞が新しい臓器を攻撃することが多いためです。しかし、移植患者に効果的な薬が最近市場に出たばかりだったが、製薬会社は興味を示さなかった。「それは落とされました」とブルーストーン氏は言う。

ヘロルトは、ブルーストーン流の別のアイデアを提案しました。抗 CD3 抗体が 1 型糖尿病の原因となる膵臓への T 細胞攻撃に対抗できるとしたらどうなるでしょうか?ひばりのようなことだったが、1990年代初頭に、この二人は糖尿病のマウスモデルが発病する前に抗CD3抗体を注射した。この治療により、多くの人が糖尿病の発症を防ぐことができました。

もう一つの画期的な瞬間は 1994 年に起こりました。パリの病院ネッカー アンファン マラードのフランスの免疫学者ルシエンヌ シャトヌーとジャン フランソワ バッハが、新たに診断されたマウスの糖尿病が抗 CD3 療法によって回復したと報告しました。二人はまた、薬を投与するタイミングにも磨きをかけた。T細胞が活性化して膵臓発作を起こし、糖尿病になりかけているか、糖尿病を発症したばかりの動物に最もよく効くようだった。「[T 細胞] の活性化がまだそれほど進んでいない場合は、ブロックするものは何もありません」と、マイアミ大学の内分泌学者であり、本日報告する治験チームの一員であるジェイ・スカイラー氏は言います。「遅すぎると、薬が成功するにはあまりにも大変なことになります。」

2000 年にヘロルド氏はマウスからヒトに移行しましたが、抗 CD3 抗体を用いた予防研究には倫理的な懸念が伴いました。誰が糖尿病を発症するかを予測する取り​​組みは始まったばかりであり、病気にならないかもしれない人々に潜在的に危険な実験薬を投与するという考えは憂慮すべきことであった。さらに、糖尿病は小児期の病気であり、患者の半数は12歳になる前に診断されており、予防試験の倫理的困難をさらに複雑にしています。

そこでヘロルトは代わりに、最近診断された人々に焦点を当てた。彼の希望は、抗CD3が彼らの病気が進行するにつれて破壊される、わずかに残っているベータ細胞を保存するのに役立つかもしれないということでした。この維持は、インスリン注射の量を減らし、血糖値をより適切に制御することを意味するのではないかと彼は推論した。彼のチームは2002年にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に、治療から1年以上経って、治療を受けた患者12人中9人がインスリン産生を維持または増加させた。他の抗CD3試験は新規発症患者を対象に進められ、大部分が成功した。

そして 2010 年に、このプログラムは横滑りして停止しました。製薬会社 2 社が、2 つの異なる抗 CD3 抗体を報告しました。そのうちの 1 つは、Bluestone が設計に協力した抗体でした。新たに診断された人々を対象とした大規模な試験では目標を達成できなかった。「あれは壊滅的でした」とブルーストーンは言う。「みんな、『わかった、これはうまくいかない』って言ってました。」

それでも、ヘロルド、ブルーストーン、スカイラー、その他の何人かは、懐疑的な見方にもかかわらず希望を持ち続けた。彼らは、とりわけ製薬会社の治験は低用量に依存しており、自己免疫型の糖尿病を持たない参加者も含まれていたと主張した。

ヘロルト氏は、スカイラー氏が当時議長を務めていたTrialNetと呼ばれる糖尿病臨床試験ネットワークに抗CD3の予防研究を支援するよう説得した。2011 年にボランティアに公開され、当時テプリズマブと名付けられていた Bluestone のバージョンがテストされました。治験チームは、シャトヌー氏とバッハ氏が数年前に成功を収めたマウスに似た人々、つまり不安定な血糖値と血中抗体の組み合わせを持ち、糖尿病の瀬戸際でぐらつくマウスに似た人々を募集することに重点を置いた。研究者らは、この組み合わせに基づいて、参加者が今後 5 年間に糖尿病になる確率は 75% であると推定しました。これらは、TrialNet によって数年前に設立された、北米、ヨーロッパ、オーストラリアにわたるスクリーニングセンターの広大なネットワークを通じて特定されました。TrialNet は、1 型糖尿病の自然史を追跡することを目的の一部としており、この疾患を持つ人々の何千人もの親族が含まれています。

44人のボランティアにはテプリズマブが投与され、32人にはプラセボが投与された。両方のグループの治療には、連続 14 日間の IV 注入が含まれていました。登録は遅かったです。スクリーニングには手間がかかり、おそらく他の予防試験が失敗し、大手製薬会社の研究でもテプリズマブが失敗したためにためらいがあったのではないかとヘロルド氏は理論づけている。144人で計画されていた治験は76人に縮小された。つまり、治療法とプラセボの違いを確認するにはテプリズマブの効果を発揮する必要があった。

昨年末、ヘロルト氏はデータ分析の時期が来ても先延ばしにしていた。「私はそれを先送りし続けました」と彼は言います、なぜなら失敗することを心配していたからです。むしろ、2 つのグループ間の違いは統計的に明らかでした。治療グループでは、糖尿病と診断されるまでの期間の中央値は4年強でした。プラセボ群では2年でした。実験薬を投与された人の43％が5年後に糖尿病を発症したのに対し、プラセボを投与された人の72％が糖尿病を発症した。テプリズマブを投与され、特定の遺伝子変異を持った参加者は、特に病気を回避する可能性が高いようでした。

「これほど少数の患者で効果を示すのは難しいだろうと思っていた」と、治験に参加していないシャトヌー氏は言う。「だからこそ、これが効果があったのは非常に意味のあることだと私は考えています。これらのデータは、1 型糖尿病の進行を防ぐことが可能であることを初めて示しました。」

この研究を予防試験であると表現する研究者もいるが、ヘロルド氏は、厳密に言えば、この研究は予防ではなく、病気の発症の遅延を試験するために設計されたものであると急いで指摘した。検査の予防とは、参加者が死ぬのを待って糖尿病になっていないことを確認することを意味する可能性があるが、これは明らかに実現不可能である。それでも、彼や他の人々は、真の予防が可能な一部の人がいるのかどうか疑問に思っています。それを知るには何年もかかるだろう。

医師らは、たとえ発病が2年遅れるだけでも重要だと言う。フロリダ大学糖尿病研究所（ゲインズビル）の病理学者マーク・アトキンソン氏は、「2年間のインシュリンなし生活を得るには、これは重要なことだと思う」と語る。病気の起源を解明し、臨床試験を実施しました。「子供の血糖値をチェックするために、母親や父親が夜に起きる時間が2年減ると考えなければなりません」と同氏は言う。また、長期的な合併症のリスクも潜在的に低下するという。2週間のテプリズマブ投与は、糖尿病のない時間をさらに確保するための「小さな代償だ」と彼は言う。

テプリズマブに関して初期に提起された安全性への懸念が的中していないため、これは特に当てはまります。シャトヌー博士は、これまでに800人以上がこの療法を受けており、「副作用は人々が恐れていたほどではなかった」と述べた。治験では、一般的な副作用には発疹や白血球数の低下が含まれていたという。;どちらも数週間以内に解決しました。

今の大きな疑問は、次に何が起こるのかということです。現時点では若者にプラセボを投与することを正当化するのは難しいかもしれないため、テプリズマブの大規模な予防試験を実施するのは困難になる可能性があると言う人もいる。大きなハードルの1つは、ヘロルトの治験は一等親族に糖尿病患者がいる患者に焦点を当てているものの、糖尿病患者の少なくとも85％にはその家族歴がないということである。つまり、大規模なスクリーニングが必要になるということだ。危険にさらされているすべての人に届くために必要です。「誰がその費用を払うのですか？」そして一般人も参加するのだろうか？とアトキンソン氏は疑問に思う。

次のステップは、現在テプリズマブの権利を保有するニュージャージー州オールドウィックのプロベンション・バイオ社に部分的に委ねられる。実験的な治療法は長年にわたって多くの企業の手に渡ってきました。

次に何が起ころうとも、ヘロルト氏は自分の研究が転換点となることを望んでいる。彼は、イェール大学のヘロルズセンターに登録したこの治験の最初のボランティアのことを思い出します。当時、ティーンエイジャーは大学生だった。卒業後、彼はニューヨーク市に移りました。ヘロルトが治験データを完成させていたとき、ヘロルトは後にテプリズマブを投与されていたことを知ることになるこの参加者がレーダーから外れていることに気づいた。

「私は彼に電話して、「何が起こっているの？」と言いました。」とヘロルトは回想する。大したことはないと若い男は認めた。彼は気分が良かったが、研究者にフォローアップするのを忘れていた。それはヘロルトを喜ばせる答えでした。「すごいな、すごいな」と彼は心の中で思った。忘れることは、糖尿病患者にとって許せないことだ。病気とは無縁のこの青年にとって、それはすべてを意味していた。