Marcando la culminación de una odisea de 33 años, los científicos informan hoy de un hito en la diabetes tipo 1: la primera vez que la enfermedad se retrasa notablemente en jóvenes con alto riesgo.En una presentación en la reunión de la Asociación Estadounidense de Diabetes en San Francisco y en una publicación simultánea en el New England Journal of Medicine, los investigadores descubrieron que dos semanas de tratamiento intravenoso experimental retrasaban la enfermedad en un promedio de aproximadamente dos años.

El pilar del tratamiento de la diabetes tipo 1 es la insulina, descubierta hace 97 años.Estos resultados abren un nuevo capítulo, afirma Jeffrey Bluestone, inmunólogo de la Universidad de California en San Francisco y parte del equipo de investigación."Por un lado", el resultado es "bastante emocionante", dice Bluestone."Por otro lado, ahora comienza el verdadero trabajo duro". Eso significará considerar cómo hacer avanzar este tratamiento y sondear a quién es más probable que ayude.

El ensayo clínico comenzó hace 8 años e incluyó a 76 personas, de las cuales el más joven tenía 8 años y el mayor unos 40.Casi tres cuartas partes tenían 18 años o menos.Cada uno tenía un riesgo extremadamente alto de diabetes tipo 1.En esta enfermedad autoinmune, el cuerpo ataca las células del páncreas que producen insulina, lo que ayuda a mantener bajo control los niveles de glucosa en sangre.Cuando se diagnostica la diabetes, la mayoría de estas células productoras de insulina, llamadas células beta, han desaparecido.

Más de un millón de personas en Estados Unidos tienen diabetes tipo 1, que requiere atención constante a los niveles de azúcar en sangre e inyecciones de insulina para mantenerse con vida.La afección conlleva un riesgo de complicaciones a largo plazo, como enfermedades cardíacas, ceguera e insuficiencia renal.(Las personas con diabetes tipo 2, más común, generalmente producen su propia insulina, pero sus cuerpos no pueden usarla adecuadamente).

Con el tiempo, los científicos han aprendido que la diabetes tipo 1 comienza años antes de ser diagnosticada.Los ataques sutiles al páncreas son dirigidos por los centinelas del sistema inmunológico, las células T.Esos ataques son detectables mediante marcadores de anticuerpos en la sangre.Durante esta batalla silenciosa, las células beta del páncreas siguen en gran medida intactas, lo que ofrece una ventana crucial para intervenir y salvarlas.

Cuando los investigadores comenzaron a predecir el riesgo de diabetes en personas cuyos familiares padecían la enfermedad,la prevención era el siguiente paso obvio.Pero una serie de ensayos de prevención en Estados Unidos y Europa (que probaron de todo, desde insulina oral hasta altas dosis de una forma de vitamina B) resultaron desalentadores: aunque había rastros de esperanza en ciertos subgrupos de personas, ningún estudio tuvo un éxito general.."Esta ha sido un área completamente decepcionante", dice Kevan Herold, endocrinólogo de la Universidad de Yale que dirigió el nuevo ensayo clínico.

Fue una amistad floreciente hace décadas entre Herold y Bluestone, cuando ambos eran investigadores recién nombrados en la Universidad de Chicago, la que abrió el camino hacia el éxito científico.Bluestone había diseñado un fármaco de anticuerpos en su laboratorio que inhibía las células T activadas.Lo hizo apuntando a una molécula en la superficie de las células llamada CD3.Al atenuar las células T activadas, este anticuerpo anti-CD3 podría detener los ataques autoinmunes, pensó Bluestone.

Cuando comenzó el trabajo, Bluestone imaginó que la terapia trataría a personas que habían recibido trasplantes de riñón, porque las células T del cuerpo a menudo atacan a un órgano nuevo.Pero recientemente habían llegado al mercado medicamentos eficaces para pacientes trasplantados y las compañías farmacéuticas no estaban interesadas."Se cayó", dice Bluestone.

Herold le lanzó otra idea a Bluestone.¿Qué pasaría si el anti-CD3 pudiera contrarrestar los ataques de las células T al páncreas, que provocan la diabetes tipo 1?Como una especie de broma, a principios de la década de 1990, la pareja inyectó anti-CD3 en un modelo de ratón con diabetes, antes de que los animales enfermaran.El tratamiento evitó que muchos de ellos desarrollaran diabetes.

Otro momento trascendental se produjo en 1994, cuando los inmunólogos franceses Lucienne Chatenoud y Jean-François Bach del Hôpital-necker Enfants Malades de París informaron que los anti-CD3 revertían la diabetes en ratones recién diagnosticados.La pareja también perfeccionó el momento del fármaco: parecía funcionar mejor en animales cuyas células T estaban aceleradas y preparando ataques de páncreas, y que estaban en la cúspide de la diabetes o acababan de desarrollarla."Si aún no tienes mucha activación [de células T], no hay nada que bloquear", dice Jay Skyler, endocrinólogo de la Universidad de Miami y parte del equipo del ensayo que informa hoy."Si llegas demasiado tarde, será demasiado abrumador" para que el medicamento tenga éxito.

En 2000, Herold pasó de los ratones a las personas, pero la investigación de prevención con anti-CD3 generó preocupaciones éticas.Los esfuerzos para predecir quién desarrollaría diabetes eran incipientes, y la idea de administrar un medicamento experimental potencialmente riesgoso a personas que tal vez nunca enfermarían era preocupante.Además, la diabetes es una enfermedad infantil (la mitad de los pacientes son diagnosticados antes de los 12 años), lo que agrava los dilemas éticos de los ensayos de prevención.

Así que Herold se centró en personas que habían sido diagnosticadas recientemente.Su esperanza era que el anti-CD3 pudiera ayudar a preservar las pocas células beta que les quedaban, que serían destruidas a medida que progresara la enfermedad.Esta preservación, razonó, podría significar inyectar menos insulina y controlar mejor los niveles de glucosa.Su equipo informó en 2002 en el New England Journal of Medicine que más de un año después del tratamiento,Nueve de los 12 pacientes tratados habían mantenido o aumentado su producción de insulina..Otros ensayos de anti-CD3 avanzaron en pacientes con nueva aparición y tuvieron gran éxito.

Y luego, en 2010, el programa se detuvo: dos compañías farmacéuticas informaron que dos anticuerpos anti-CD3 diferentes, uno de ellos el anticuerpo que Bluestone había ayudado a diseñar,no habían logrado alcanzar sus objetivos en grandes ensayos de personas recién diagnosticadas."Eso fue devastador", dice Bluestone."Todo el mundo decía: "Está bien, esto no funciona".

Aún así, Herold, Bluestone, Skyler y algunos otros mantuvieron la esperanza frente al escepticismo.Sostuvieron que, entre otras cosas, los ensayos de las compañías farmacéuticas se basaron en dosis demasiado bajas e incluyeron participantes que no tenían la forma autoinmune de diabetes.

Herold convenció a una red de ensayos clínicos sobre diabetes llamada TrialNet, que entonces presidía Skyler, para que apoyara un estudio de prevención del anti-CD3.Se abrió a voluntarios en 2011 y probó la versión de Bluestone, entonces llamada teplizumab.El equipo del ensayo se centró en reclutar personas que se parecieran a los ratones con los que Chatenoud y Bach habían tenido éxito años antes: aquellos con una combinación de azúcar en sangre inestable y anticuerpos en sangre que estaban al borde de la diabetes.Con base en esta combinación, los investigadores estimaron que los participantes tenían un 75% de posibilidades de contraer diabetes en los próximos 5 años.Fueron identificados a través de una vasta red de centros de detección en América del Norte, Europa y Australia establecida hace años por TrialNet, cuyo objetivo en parte es rastrear la historia natural de la diabetes tipo 1 e incluye a muchos miles de familiares de personas con la enfermedad.

Cuarenta y cuatro voluntarios recibieron teplizumab y 32 recibieron un placebo.El tratamiento en ambos grupos implicó 14 días consecutivos de infusión intravenosa.La inscripción fue lenta.La detección fue laboriosa y, teoriza Herold, tal vez hubo dudas porque otros ensayos de prevención habían fracasado, al igual que teplizumab en el estudio de la gran compañía farmacéutica.El ensayo planificado con 144 personas se redujo a 76, lo que significaba que teplizumab necesitaba brillar para poder ver una diferencia entre el tratamiento y el placebo.

A finales del año pasado, Herold pospuso las cosas cuando llegó el momento de analizar los datos."Seguí postergándolo", dice, porque le preocupaba el fracaso.En cambio, la diferencia entre los dos grupos fue estadísticamente marcada.En el grupo de tratamiento, la mediana del tiempo hasta el diagnóstico de diabetes fue de poco más de 4 años;en el grupo placebo, fue de 2 años.El cuarenta y tres por ciento de los que recibieron el fármaco experimental desarrollaron diabetes después de cinco años, frente al 72 por ciento de los que recibieron un placebo.Los participantes que recibieron teplizumab y tenían ciertas variantes genéticas parecían especialmente propensos a evitar la enfermedad.

"Pensé que iba a ser difícil" mostrar un efecto con tan pocos pacientes, dice Chatenoud, que no participó en el ensayo.âPor eso creo que es tan significativo que haya funcionado... Estos datos son los primeros que muestran que es posible prevenir la progresión de la diabetes tipo 1.â

Aunque algunos investigadores describen el estudio como un ensayo de prevención, Herold se apresura a señalar que, estrictamente hablando, fue diseñado para probar el retraso de la aparición de la enfermedad, no la prevención.Probar la prevención podría significar esperar a que los participantes mueran para confirmar que permanecen libres de diabetes, algo que obviamente no es factible.Aún así, él y otros se preguntan si existe un subconjunto para el cual la verdadera prevención es posible;Se necesitarán muchos años para descubrirlo.

Los médicos dicen que incluso un retraso de dos años en la enfermedad es importante."Para ganar dos años de vida sin insulina... creo que eso es significativo", dice Mark Atkinson, patólogo del Instituto de Diabetes de la Universidad de Florida en Gainesville, quien ha investigadolos orígenes de la enfermedad y realizaron ensayos clínicos."Hay que pensar en que mamá o papá tendrán 2 años menos de tiempo para levantarse por la noche" para controlar los niveles de azúcar en la sangre de sus hijos, dice, junto con un riesgo potencialmente menor de complicaciones a largo plazo.Dos semanas de teplizumab "es un pequeño precio a pagar" por más tiempo libre de diabetes, afirma.

Esto es especialmente cierto porque los temores sobre la seguridad del teplizumab planteados en los primeros años no han dado resultado.Chatenoud dice que, hasta la fecha, más de 800 personas han recibido la terapia y "los efectos secundarios no han sido los que la gente temía". En el ensayo, los efectos secundarios comunes incluyeron sarpullido y un recuento bajo de glóbulos blancos.;Ambos se resolvieron en unas semanas.

La gran pregunta ahora es: ¿qué sigue?Algunos dicen que realizar un ensayo de prevención más amplio con teplizumab podría ser un desafío, porque administrar un placebo a los jóvenes podría ser difícil de justificar ahora.Un obstáculo importante es que, si bien el ensayo de Herold se centró en aquellos con un familiar de primer grado con diabetes, al menos el 85% de los pacientes con diabetes no tienen esos antecedentes familiares, lo que significa que la detección a gran escala seríanecesario para llegar a todas las personas en riesgo.¿Quién va a pagar por eso?¿Y el público participará siquiera?», se pregunta Atkinson.

Los próximos pasos dependerán en parte de la empresa que actualmente posee los derechos de teplizumab, Provention Bio en Oldwick, Nueva Jersey;El tratamiento experimental ha pasado por muchas manos corporativas a lo largo de los años.

Pase lo que pase después, Herold espera que su estudio marque un punto de inflexión.Piensa en el primer voluntario del ensayo, que se inscribió en el centro de Herold en Yale.En ese momento, el adolescente estaba en la universidad;Después de graduarse, se mudó a la ciudad de Nueva York.Mientras Herold estaba ultimando los datos del ensayo, notó que este participante, de quien Herold más tarde se enteraría que había recibido teplizumab, había desaparecido del radar.

âLo llamé y le dije: "¿Qué está pasando?", recuerda Herold.No mucho, admitió el joven;se sentía bien y se había olvidado de hacer un seguimiento con los investigadores.Fue una respuesta que deleitó a Herold."Eso es genial, es fantástico", pensó para sí mismo.Olvidar es lo que una persona con diabetes no puede permitirse; por eso, para este joven, que permanece libre de la enfermedad, significó todo.