Ozempic、Wegovy 及其同类产品已成为 2020 年代的制药宠儿。与单纯节食和运动相比，这些药物可以帮助人们减轻更多的体重，而研究已经开始发现它们的益处可能会进一步扩大。但到底是什么让它们发挥作用，为什么它们似乎会影响我们健康的许多不同方面呢？
健康状况不佳与体重增加之间的联系一直以来都被认为是更复杂比通常描述的要多。但肥胖者确实面临着一些健康问题的更大风险，而且许多人确实出于可以理解的原因想要减肥，例如能够走路减少膝盖疼痛或无需睡眠即可睡得更香呼吸暂停。不幸的是，正如大多数试图减肥的人都会告诉你的那样，大量减掉体重并长期保持体重是非常困难的。
Ozempic 及其同类产品的出现极大地改变了这一现实，但尽管它们有效，但围绕这些药物的作用原理仍然存在许多误解和谜团。
强效模仿者
诺和诺德的 Ozempic 和 Wegovy 中的活性成分是索马鲁肽，它正式属于一组称为胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（简称 GLP-1RA）的药物。GLP-1 是在调节我们的新陈代谢和饥饿方面发挥关键作用的几种激素之一。它通过多种机制来实现这一点。
例如，当我们吃东西时，我们的血糖开始升高。作为回应，肠道释放 GLP-1，进而刺激胰腺产生胰岛素，然后将葡萄糖从血液转移到细胞中，从而降低血糖水平。GLP-1 还通过与迷走神经相互作用，减缓胃中食物的排空，有助于增强我们进食时的饱腹感。大脑中的某些细胞也会产生 GLP-1，这种大脑 GLP-1 被认为会抑制我们的食欲和全天对食物的渴望。
科学家优先发现了GLP-1 于 1986 年问世，人们很快发现它对胰岛素产生有直接影响，这让科学家们开始怀疑 GLP-1 或非常类似的东西是否可以用于治疗 2 型糖尿病——一种以不受控制且长期处于高水平为特征的疾病血糖。然而，天然 GLP-1 在我们体内的持续时间并不长，半衰期为只需几分钟。最终，科学家们能够开发出实验室制造的蛋白质，它可以激活与 GLP-1 相同的受体，同时在我们的系统中持续更长时间，即 GLP-1RA。
第一个被批准用于 2 型糖尿病的 GLP-1RA 是药物艾塞那肽，它是一种蛋白质 (extenin-4) 的合成版本著名的第一个发现在毒蜥的流口水毒液中（疑似毒蜥）。多年来，其他 GLP-1RA 也相继推出，索马鲁肽于 2017 年首次被批准为糖尿病药物 Ozempic。但 Andrea Coviello 表示，这些药物模仿并有效增强 GLP-1 自然功能的基本原理保持不变。北卡罗来纳大学内分泌学家和医疗体重项目医学主任。
“当他们开始生产这些合成版本并对其进行一些修改时，他们实际上只是延长了半衰期，”Coviello 在电话中告诉 Gizmodo。索马鲁肽尤其拥有大约一周的半衰期，嗯超过艾塞那肽 13 小时左右。其中一项重大修改是索马鲁肽防止它被 DPP-4 酶快速分解，而另一种让它与血清蛋白白蛋白紧密结合，这意味着它可以在我们的血液中停留更长时间，而不会被肾脏过滤掉。
尽管 GLP-1RA 最初是作为治疗 2 型糖尿病而开发的，但科学家们早在20世纪90年代就被怀疑鉴于 GLP-1 对我们的饥饿感和饱腹感有影响，它们还可以用于治疗肥胖症。第一个批准用于肥胖症的 GLP-1RA 是 2014 年批准的利拉鲁肽，商品名为 Saxenda，而高剂量版本的索马鲁肽于 2021 年批准，商品名为 Wegovy。
GLP-1 的优点是什么
与这些早期 GLP-1 药物对患者的价值一样，索马鲁肽的到来真正改变了肥胖医学的格局。在大规模临床试验中，服用 Wegovy 的人在一年内体重减轻了约 15%，远高于仅饮食和运动所取得的典型成功，也超过了旧式减肥药物所取得的典型成功。相比之下，在类似试验中服用 Saxenda 的人损失了约7.5%体重。一些研究有
建议肥胖者对食物的反应产生的天然 GLP-1 较少，这可能有助于解释他们体重较高的原因。鉴于此，人们很容易认为这些药物只是修复肥胖人群的 GLP-1 缺陷。然而，这项研究并不是结论性的，肥胖往往是一种复杂的疾病，有许多不同的相互作用因素。更准确的说法可能是，GLP-1RA 是一种特别有效的杠杆，我们可以用它来解决肥胖的生物学基础，即使不是唯一可用的杠杆。也就是说，服用这些药物的人通常确实会感到明显的缓解感，经常报告说急剧减少“食物噪音”，或者关于食物的持续的、侵入性的想法。
自 Wegovy 获得批准以来的这些年，GLP-1RA 不仅对肥胖而且对许多其他健康状况的益处也得到了巩固。大型研究发现索马鲁肽可以降低以下风险：心和 肾脏问题肥胖人群的风险较高；其他人发现了早期证据表明 GLP-1RA 可以降低以下风险：与肥胖相关的癌症,沮丧，甚至可能失智。这些益处大部分似乎与 GLP-1 疗法引起的体重大幅减轻有关。虽然肥胖者不一定比普通人更不健康，但肥胖与较高水平的炎症、高血压和其他身体变化有关，这些变化可能会增加我们患 2 型糖尿病和心脏病等健康问题的风险。因此，减肥可以更好地改善这些因素，但仅凭这一点并不能解释与这些药物可能相关的所有乐观益处。
一些研究有建议例如，索马鲁肽即使体重减轻很少的人也可以改善心脏健康，这可能是因为它具有降低血糖或炎症的作用。其他研究发现初步数据表明索马鲁肽可以抑制人们对不健康恶习的渴望，例如大量饮酒和赌博——一种意想不到的现象可能与 GLP-1 在大脑中的工作方式有关。
事实证明，天然 GLP-1 在调节我们的食物摄入量似乎主要来自大脑而非肠道的 GLP-1。大脑中的 GLP-1 受体似乎也发挥作用调节我们对可卡因和其他药物等潜在成瘾刺激的反应，可能是通过与多巴胺相互作用，多巴胺是一种与我们的奖励系统密切相关的神经递质，尽管科学家仍然不确定所涉及的确切机制。不管怎样，研究人员已经开始对索马鲁肽进行更大规模的试验，不仅用于酗酒但其他与大脑相关的疾病，例如阿尔茨海默病。
GLP-1 的缺点是什么
没有一种药物是无风险的，GLP-1RA 也不例外。它们最常见的副作用是胃肠道症状，如恶心、呕吐和便秘。Coviello 表示，这些也可以通过 GLP-1 的生物学特性来解释。
– 因此，当您使用这些化合物几个小时后，您可能会产生一些可能有益的效果，例如减慢肠道蠕动 – 一点点可以让您更好地完成更高效的工作“消化食物，”她解释道。– 但是，如果你将半衰期延长到一天，或者现在每周 7 天，我们认为肠道蠕动的减慢就是这种饱腹感的原因，也可能是人们经历的一些恶心的原因，从长远来看，会出现便秘，因为肠道蠕动会变慢。”
但更严重的是，GLP-1 疗法有时被认为会导致消化速度过慢，从而导致一种称为“消化不良”的病症。 胃轻瘫。尽管胃轻瘫被更形象地称为胃麻痹，但该术语涵盖了对我们有害的任何程度的胃排空减慢。与 GLP-1RA 使用相关的另一个严重不良反应是肠梗阻或肠阻塞。去年，FDA强制的Ozempic 的标签发生了变化，提及不良事件报告后肠梗阻的潜在风险，但没有确认肠梗阻是一种副作用。
值得庆幸的是，肠梗阻和胃轻瘫似乎是 GLP-1RA 的罕见并发症。强有力的证据表明其他一些潜在的严重副作用，例如自杀风险增加或者严重的肌肉损失，迄今为止尚未实现，尽管科学家们肯定会发现新的健康风险目前尚未设立。目前，GLP-1RA 对于大多数服用它们的患者来说似乎确实是安全有效的，甚至它们引起的更令人不快的胃肠道副作用也会随着时间的推移而减弱。
肥胖的未来
虽然索马鲁肽及其品牌已成为肥胖治疗新时代的典型代表，但它确实只是开始。例如，礼来公司最近推出的替泽帕肽（tirzepatide）模仿了 GLP-1 和另一种与饥饿相关的激素 GIP，已被证明比索马鲁肽更有效。诺和诺德和其他制药公司也在开发他们的自己的继任者，其中一些将 GLP-1 与其他两种与饥饿相关的激素结合起来。其他人正在努力制造这些药物更容易服用，而一家公司是甚至研究是否有可能通过单次终生剂量的基因治疗使我们的细胞自然产生更多的 GLP-1。
尽管所有这些研究可能具有革命性，但像科维洛这样的医生指出，这些药物无法解决肥胖随着时间的推移而成为一个更大问题的根本原因。目前美国成人肥胖率约42%，肥胖的患病率许多州持续上升即使自 2021 年 Wegovy 获得批准以来也是如此。科学家将继续研究和改进这些药物，但这只是解决这一日益严重的公共卫生问题所需的更大方法的一部分。
——我认为我们未来将看到的做法甚至会比我们现在所看到的更加优雅，并且希望能够得到更好的容忍。但我认为仍然存在的一个大问题是，为什么我们会看到这种普遍的肥胖流行？尽管我们对体重过度增加背后的新机制的理解确实取得了重大进展，但这个问题尚未得到解答，”她说。– 如果我们能够弄清楚发生了什么或发生了什么变化，并解决这个问题，那么也许答案就是解决这个问题，而不一定指望越来越好的药物，这些药物实际上只是模仿或强化体内的自然信号，而这些信号总是旨在处理新陈代谢。 –
事实证明，索马鲁肽和其他 GLP-1RA 比我们希望的更有用，这些药物的前景一片光明。但有些健康问题是任何药物都无法单独解决的，无论它看起来多么神奇。